James Cole poursuit ses voyages dans le temps pour empêcher la diffusion du virus qui doit tuer la quasi-totalité de l'humanité. Les informations dont il dispose désormais l'amènent à se rendre dans les années 40, sur la piste de l'Armée des 12 Singes. Il a la surprise d'être rejoint par Cassandra Railly, qu'il avait sauvée en l'envoyant en 2043.